唐赟指出，藥物研發自有其發展規律，一些投資人期待兩三年就能從中得到回報，這是不現實的，AI技術驅動研發的藥物距離上市至少還要五年時間。

這個行業，還要經過一場大浪淘沙。

近日，雷峰網&《醫健AI掘金志》推出《AI制藥十人談》系列，探究AI制藥的前景與隱憂。

以下為《醫健AI掘金志》與唐赟的對話內容，《醫健AI掘金志》做了不改變原意的編輯與整理。

醫健AI掘金志：您早在1991年研究生期間就曾進行過計算機、神經網絡等在藥物設計中的應用相關研究，是國內非常早期進行這一領域研究的學者，您是怎么開始在藥物設計的過程中嘗試計算機相關技術的？

唐赟： 我本科畢業于同濟大學應用化學專業，當時中國科學院上海藥物研究所的陳凱先先生剛從國外回來工作不久，只有四十多歲，是國內最早一批進行計算機輔助藥物設計（CADD）的學者之一。

我本科的老師說，陳先生年輕有為，有很多好的想法，跟著他一定沒錯，我就報考了中科院上海藥物所陳先生的研究生。

我從1991年讀研究生開始，到1996年博士畢業，五年的時間專門跟陳先生學習計算機輔助藥物設計。

當時做這個方向研究的人很少，也很少有學生會選擇這樣一個方向，我那時候對藥物設計也不是很懂，但是我們相信跟著陳先生一定能做出一些東西來。

一入學，陳先生就給了我幾篇英文文獻，是他與國外同行交流時收到的文章單行本，就成為了我的第一個課題，將神經網絡方法應用到藥物定量構效關系（QSAR）研究中。

當時學習這個很艱苦，能找到的資料非常有限，也沒有軟件，我就自己學習用C語言寫了一個有1400多行的神經網絡計算程序，后來用這個程序發表了3篇英文文章。

沒想到神經網絡現在又火起來了，變成了深度學習，并帶動了AI制藥的發展。

之后陳凱先先生又帶領我們參加了國家“863”計劃的第一個藥物設計項目“基于蛋白質和核酸三維結構知識的藥物設計”，其中我主要承擔了兩個方面的研究。

首先是“G蛋白偶聯受體（GPCR）三維結構模建和藥物作用機制”的研究，我們是國內最早做“GPCR同源模建”的團隊。

中國科學院院士金國章教授，當時正在研究“左旋千金藤啶堿(l-SPD)對多巴胺受體亞型結構的選擇性”問題，我們幫助金院士模建了多巴胺D1、D2受體亞型結構，將左旋千金藤啶堿與多巴胺受體相結合的幾個場景單獨取出來，用量子力學半經驗分子軌道法進行計算，并探索了四氫小檗堿類似物的選擇性機制，幫助金國章院士解決了這個問題。

當時，我們還與池志強院士合作，模建了μ阿片受體三維結構，并預測了羥甲芬太尼的三個可能結合位點，后來經過點突變實驗對此進行了證實。

其次，我采用三維定量構效關系（3D-QSAR）的方法，為氟喹諾酮類藥物的結構改造提供了重要信息。

上海藥物研究所2009年上市的安妥沙星，早期的研究工作就有我的參與，研發人員在我們研究的3D-QSAR指導之下，合成了比氧氟沙星具有更好抗菌活性的藥物分子。

1996年，在“863”計劃十周年成果展上，上海藥物所將這些工作作為成果進行了匯報展示，受到好評，并于1997年獲得中國科學院自然科學二等獎。

大家以前都覺得計算機輔助藥物設計離自己很遠，和日常的新藥研究沒有什么關系。

通過我們在“863”項目中取得的研究成果，上海藥物所的藥物化學家和藥理學家也逐漸認可了計算機輔助藥物設計的價值。

如果只是口頭介紹這個東西有價值，別人看不到它的效果，是不會認可的，我們必須拿出實際的案例才有說服力。

我們做了非常多類似的基礎性工作，推動計算機輔助藥物設計在藥物研發中的應用。

同時，由于當時國內做“計算機輔助藥物設計”的人非常少，我在做研究的同時，也做了很多知識普及類的工作，把國外這一領域的文獻、知識寫成中文綜述發表出來，一共有十來篇。

1996年，我博士畢業出國后，我的師兄蔣華良院士在國內繼續推動相關工作，并于2000年成立了“藥物發現與設計中心”，現在計算機輔助藥物設計這個學科已經發展得非常好了。

醫健AI掘金志：AI制藥是一個交叉型的領域，更需要具有藥物研發與AI交叉背景的從業者，華東理工大學藥學院在培養交叉型人才的學科建設和師資配置、教學方案等方面，您有何心得？

唐赟： 我2004年回國，開始是在復旦大學藥學院任教，后來師兄蔣華良院士找到我，邀請我和他一起到華東理工大學新建一個藥學院。

建院時的想法就是將藥物設計作為藥學學科的特色方向，并且聘請多名上海藥物所藥物設計方向畢業的博士來充實師資隊伍。

2004年的時候，國內已經有不少人在做藥物設計，但還沒有系統性培養學生的方案。

我們當時就已經意識到國家將來肯定需要這方面的人才，所以很早就開始培養這個方向的學生，目標就是為張江藥谷培養藥物設計人才。

2005年到2015年這十年間，我一直在管理本科教學，牽頭創辦了藥學專業，將藥物設計學及藥物設計實驗作為本科生的必修課程，成為國內本科藥學專業中最早開設相關必修課程的高校之一。

從2006年起，本科生正式開始上藥物設計理論課和實驗課，由我和我團隊里的幾個教師一起授課，講義也是我們自己編寫的，還有一些配套的課程，這樣培養的本科生具有較好的理論知識和動手能力，有許多畢業生后來選擇在藥物設計方向進行深造。

我根據多年教學經驗編寫的《藥物設計學》教材，2020年由化學工業出版社出版；我們編寫的“藥物設計實驗”教程則包含在我主編的《藥學專業實驗》中，也在2020年由化學工業出版社出版。

在研究生培養方面，我非常注重對學生專業知識和技能的培養，既強化學生的新藥研發背景知識，也要修一些計算機、數學類的課程，掌握編程的基本功，AI如今已成為學生們需要掌握的基本技能。

因此，我們實驗室培養的研究生都具有較好的藥物設計能力，深受業界歡迎。

現在我們課題組已經培養了近百名碩博生進入業界，恒瑞醫藥、翰森藥業、海雁醫藥、藥明康德、康龍化成、晶泰科技等等，不論傳統藥企還是新興的AI制藥公司，都有我們的學生。我平時到外面做報告、講課的時候，總有制藥公司的人來問我要學生。

醫健AI掘金志：在AI制藥領域，您和您的團隊與業界之間有哪些比較印象深刻的合作項目？

唐赟： 前幾年和企業的合作不太多，這幾年AI火起來了，找上門來合作的人就多了。

去年我們和重慶藥友制藥公司建立了合作，這是上海復星醫藥旗下一個全資醫藥公司，華東理工大學有很多校友在藥友制藥工作，他們的董事長劉強也是其中之一。

藥友制藥內部做藥物設計的人不多，又想做創新藥，于是就回母校來找我合作。

這是一個抗乙肝病毒的藥物設計研究，我們利用深度學習方法，對一些活性已知的抗乙肝病毒的分子結構進行學習，生成了一批類似的分子結構，藥友制藥從中選擇了一部分進行合成與生物活性測試，測試的結果他們非常滿意。

我們提供的這些設計分子的方法，其中有一些還沒有實際應用過，不知道設計分子的效果如何，但最后出來的結果很好，他們很滿意，我們也很滿意，因為證實了我們方法的價值。

目前他們正在和我們談第二個合作項目，腫瘤藥物的分子設計研究。

另一家做AI制藥的公司索智生物，總部在嘉興，在上海有分部，也跟我們合作過一年多。

索智生物對我們的網絡藥理學方法感興趣，將我們的方法植入到他們自己的分子設計平臺中，作為他們的研究工具之一去設計藥物分子。

隨后他們在成立不到兩年的時間里，已獲得3個PCC（臨床前候選化合物）分子，進展很不錯。

學校和企業之間是互惠互利的關系，我們為企業提供先進的研究方法，企業為我們提供具有實際需求的課題和實驗驗證的機會。

以前沒有和企業合作的時候，我們研究出來的方法只能發篇文章就結束了，也沒辦法了解它的效果?，F在通過與企業的合作，能夠將研究成果向產業轉化方向再推進一步。

相應地，企業把他們的需求告訴我們，我們利用AI等方法技術幫他們解決難題，也能將風險前置，從而降低分子合成與后期驗證的成本。

醫健AI掘金志：從計算機工具到AI工具的變革，對藥物設計產生了哪些推動作用？

唐赟： 現在行業里很多人號稱在做AIDD（人工智能藥物發現），實際上卻并不是真正地了解這個行業的背景知識，而是最近兩三年才“改行”進入這個行業。

他們有計算機背景，但是缺乏藥學背景。

以我的理解，不論CADD（計算機輔助藥物設計），還是AIDD，都是做藥物設計，但藥物設計應該包括兩個方面：一是結構驅動，二是數據驅動。

傳統的CADD是基于分子模擬技術，通過計算機的模擬、計算和預測藥物與靶標之間的相互作用，從而設計和優化先導化合物結構，這叫做結構驅動。

新興的AIDD是基于AI技術，叫做數據驅動。CADD中也有數據驅動，叫做QSAR，AIDD就是QSAR的延伸，是CADD的一部分。

現在很多人把CADD和AIDD當作兩種事物來看，有的人甚至將二者對立起來，這是不對的，AIDD只是CADD的一個高級階段。

我在外面參加學術交流時一直說，結構驅動與數據驅動，相當于一個硬幣的兩面，缺一不可，不能把它們割裂開來。

我們在做藥物設計的時候，肯定是不能只靠數據驅動這一樣東西，必須要采用一些傳統的CADD技術。

現在只是因為進入了大數據和人工智能（AI）的時代，才會出現這個AIDD的概念。 也是由于AIDD的出現，讓世界范圍內更多的人關注藥物研發這個領域。

我們以前做CADD的時候，默默無聞，沒有人關注我們做什么，只能通過國家自然科學基金等申請一些小的科研課題。

那時候搞新藥研發的企業也不多，我們想和企業進行合作也比較困難。

AIDD出現后，這個行業才受到更多的重視，找上門來合作的企業也越來越多，研究資金也要多一些。

粗略統計，截至2022年底國內已經成立了73家AI制藥公司，其中大部分成立于2019年—2021年間，也為行業引入了更多的風險資金，推動了整個行業的發展。

但是我對目前的情況也有一些憂慮，很多進入這個行業的人，尤其是風險投資者，有些只有計算機的背景，缺乏藥學背景，并不真正了解藥物設計，只是在炒作一個概念，有些急功近利。

有人認為只要兩三年就做出新藥開始盈利，這是不現實的。甚至有些公司的目標并不是去做出幾款新藥，而是想借助這個風口吸引到更多的資金，盡早上市。

將來一定會大浪淘沙，一些企業會倒閉，一些資金會退出去，最終留下的才是真正做藥物研發的企業，畢竟我們制藥人的初衷是做成藥，做好藥。

醫健AI掘金志：虛擬篩選是先導化合物發現的主流方法，去年您的團隊發布的適用于虛擬篩選的wSDTNBI算法，獲得藥明康德生命化學研究獎，這項新研究主要解決了虛擬篩選中的哪些問題？

唐赟： 這是我們提出的一個新的虛擬篩選途徑。傳統的虛擬篩選途徑：一個是基于靶標結構的方法，一個是基于配體的方法。雖然都取得了一定的成功，但也存在一些局限性。

比如，基于靶標結構的虛擬篩選，嚴重依賴于靶標的三維結構，如果找不到這個靶標結構的話，最終效果就要大打折扣。

從目前的情況來看，絕大部分靶標的蛋白結構還沒有被測定出來。

雖然AlphaFold2號稱已經預測出2億多個蛋白的結構，在蛋白質結構預測方面取得了很大的進步，但這些結構還存在一些問題，導致應用在虛擬篩選時成功率不太高，或者說，還難以滿足基于結構虛擬篩選的需要。

基于配體的虛擬篩選，則需要依賴配體陰性樣本數。

這也是我們從十幾年前就開始嘗試解決的問題，化合物進入人體之后并沒有那么聽話，不是你想讓它和哪個靶標作用，它就會和哪個靶標發生作用，而是可能會與人體內的很多蛋白發生作用，使結果變得不可控。

為了克服這些局限性，我們提出了“加權的基于子結構－藥物－靶標網絡推理（wSDTNBI）的方法”。

基于網絡推理的方法，最早是應用在社會學領域中，我們學校商學院的周煒星教授，在2008年左右就開始研究社會領域中人與商品的網絡關系與推薦算法。

他發現“人與商品的二元關系”和“藥物與靶標的二元關系”是一樣的，因此將這一方法推薦給我們。

我們也派了學生到他的團隊合作學習，一起進行相關研究，在此對周教授的方法推薦表示感謝。

后來在這些研究的基礎上，我們又進行了很多改進，最終形成了目前的一系列算法，也就是我們目前的研究方向--網絡藥理學。

相比其他虛擬篩選的方法，這個方法的優勢在于，既不依賴于靶標三維結構，也不依賴于陰性樣本。

我們僅僅需要使用實驗測定的“藥物－靶標相互作用”數據如K(i)、IC(50)值，建立藥物-靶標相互作用網絡，就能夠完成虛擬篩選。

此外，該方法還有一些突出優點，比如可以同時針對多個靶標進行虛擬篩選，了解化合物的多向藥理學性質，運算速度非?？臁?/p>

在我們的案例中，利用wSDTNBI方法僅耗費數十秒時間，就完成了超過一萬三千個化合物和近兩千個人體靶標之間的相互作用預測。

這項研究成果2022年初發表在Chemical Science上，算法已整合到我們團隊研發的免費在線預測系統NetInfer中（http://lmmd.ecust.edu.cn/netinfer/）。

使用wSDTNBI方法進行活性化合物篩選的示意圖

醫健AI掘金志：目前AI驅動研發的藥物有些已經進入臨床階段，您認為AI技術在藥物研發過程中，哪些工作是不可取代的？相比傳統手段，AI技術更高效的成果是什么？

唐赟： 這個問題要從AI的概念上入手去理解，AI的優勢在于，可以對大量的數據進行學習，透過現象找到其內在聯系，這是人工所難以做到的。

而藥物分子設計過程，實際上是一個多目標優化的過程。既要使設計的分子具有良好的生物活性和安全性，又要保證分子具有良好的化學穩定性和藥代動力學性質。

這個多目標優化過程就會涉及到大量數據處理的環節，AI承擔著不可替代的作用，比如QSAR的作用就是如此。

我三十年前就在做這方面的工作，那時候還沒有AIDD的概念，QSAR還屬于CADD的范疇，但實際上，AI就是在QSAR的基礎上進行的更深入的研究，因此在藥代動力學和毒性預測、分子結構生成、虛擬篩選等方面具有自己的獨特優勢。

醫健AI掘金志：雖然已經有少數藥物進入臨床階段，但到目前為止，AI驅動研發的藥物仍然沒有一款成功獲批上市，AI技術研發的藥物距離上市還有多遠？

唐赟： AIDD技術在發現藥物的過程中會起到很大的作用。我也看到一些統計數字，比如一個藥物研發項目，從啟動到進入臨床研究階段，傳統管線要五六年，現在利用AI制藥技術可以縮短到一～二年。

這就是AIDD的優勢，主要體現在藥物發現的階段。

但后期的臨床試驗階段仍然要占據很多的時間，而AI技術在臨床階段能起到的作用卻十分有限。

因為臨床試驗的工作仍然需要人工來完成，無法依靠AI技術來大幅縮短時間。

目前市面上已有一些公司，聲稱旗下進入臨床研究階段的候選藥物是通過AI技術研發的，卻一直沒有藥物成功上市，就是因為后期的臨床試驗階段非常困難，我估計至少還要5年才能走完這個流程。

樂觀估計，未來5至10年內，應該會有AI驅動研發的藥物上市，畢竟AI這個概念進入藥物研發領域也才短短幾年時間。新藥研發有自身的規律，還需時間來驗證。

在藥物發現的環節，AI技術也面臨著一些困難，尤其是數據不足的問題。

AIDD本身要依賴大量的數據進行工作，但在新藥研發領域，目前的數據量只在中小規模之間。

在以往的會議討論中，我也提出過一個觀點，就是AIDD未來的發展需要行業內部共享數據。

但很多制藥公司不會把自己的數據公布出來，這是最要命的東西，即便是自己用不上的數據，也藏得像個寶貝一樣，不會拿出來和人共享。

打破行業壁壘的關鍵就在于數據共享，目前行業中每個人都掌握了一些數據，但每個人的數據又都只有一部分。

我們在高校做研究，也只能用公開的一小部分數據，建模只能用公開數據，這對模型的準確率影響很大，只能達到百分之八九十。

數據、算法、算力是人工智能三要素，其中的關鍵就是數據，數據的質量與數量都非常重要，只要在數據上取得突破，其他問題都會跟著突破的。

醫健AI掘金志：您對計算生物學有十分深入的研究，三年前AlphaFold2橫空出世，掀起了蛋白質結構預測領域的革命，如今以ChatGPT為代表的AIGC技術再次引爆全球，您覺得將為行業帶來什么樣的影響？

唐赟： AlphaFold2的出現，提高了制藥領域對AI技術的關注度，以往蛋白質結構預測是非常困難的事情。

同時，盡管AlphaFold2在這方面已經取得了很大的成功，但目前也只能預測一些單體蛋白，而多聚體蛋白或蛋白復合物，以及蛋白各亞基之間的結合模式的預測，AlphaFold2目前還難以實現。

畢竟，目前PDB庫中雖然有超過二十萬個蛋白結構，但其中只有八萬多個純蛋白，人體蛋白更是僅有三千個，更多的則是一些容易測定的蛋白與不同配體形成的復合物。等將來PDB庫中的純蛋白結構更多一些，AlphaFold2預測的結構也會更加準確些。

AIGC技術也是如此，分子結構生成就屬于AIGC的一種，通過使用者輸入的結構去隨機生成一些相似結構，但它也很難去產生一個完全新的結構。

AI技術就是這樣，你輸入了哪些東西，它才能學習到哪些東西，再據此進行新的產出。

如果我們本身所具備的數據、知識不足，AI也不可能無中生有。所以AIGC的關鍵還是在數據。

但AI技術目前已經能夠為我們提供很多選擇，并且能夠在已有的相似結構中找出最好的那一個，這也是很大的幫助。 雷峰網 (公眾號：雷峰網)

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