免疫系統,是人類抵御疾病的自然防線,其功能障礙是造成各類腫瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病的核心原因,也對纖維化疾病和衰老的發展起到重要作用,影響著全球超過10億的患者。

由于人體免疫系統高度復雜,種類多達數十類且在不同組織器官環境有不同特征的免疫細胞族群,與每個細胞上決定其功能的數以萬計的蛋白質,共同形成了復雜的萬億關系級別的功能調控網絡,并在不同人群中有各不相同的亞型。當前的免疫調控藥物只針對這個復雜系統內的通用人群、單一或少數靶點進行調控,缺乏對病人亞群和疾病異質性的精細設計,不能實現精準的靶向和完整的調控,造成了藥物的安全性、有效性特別是長期有效性的巨大挑戰。

面對免疫調控的行業難題,2022年9月9日,生物計算驅動的突破創新藥物研發平臺公司BioMap百圖生科首次對外披露了基于生物計算引擎de novo設計的全新蛋白質藥物——“ImmuBot”(免疫機器人),意圖實現對免疫系統的精準重編程,治療上百種免疫相關疾病。當天活動現場,百圖生科北京中心實驗室亦宣布正式運營。

圖:百圖生科首席執行官劉維

據百圖生科首席執行官劉維介紹,ImmuBot平臺上的每個“機器人”藥物均由多個免疫功能彈頭、組織導航彈頭、微環境傳感器、可編程控制器等構件組裝而成,具備彈頭高性能、組合多靶向、編程式控制、構件式組裝4大創新特點,可以實現傳統抗體藥物無法實現的復雜作用機制,有望為大量未被滿足的臨床需求提供新的解決方案。

在發布會現場,與會的著名學者亦對免疫調控問題的重要性和ImmuBot的創新性給出了高度評價。

圖:百圖生科科學顧問委員會主席詹啟敏院士

著名分子腫瘤學家、中國工程院院士,百圖生科科學顧問委員會主席詹啟敏院士表示,從大背景來看,當前是中國健康事業發展的最佳歷史機遇期,百圖生科正在做的事情和國家提出的“四個面向”(“堅持面向世界 科技 前沿、面向 經濟 主戰場、面向國家重大需求、面向人民生命健康”)緊密相連,期待北京中心實驗室成立之后百圖生科繼續瞄準前沿,緊扣國家的需求,基于產學研結合的機制,利用好北京的學術資源、企業資源,在人類消除疾病、促進健康的事業上做出應有的貢獻。

圖:百圖生科免疫專家委員會主席董晨院士

國際著名免疫學專家、中國科學院院士、百圖生科免疫專家委員會主席董晨院士在現場進行題為《免疫疾病解碼》的學術報告,介紹了免疫學的發展,免疫細胞的逐漸解碼和免疫疾病的精細化分型,免疫學研究已經從細胞層面到現在的分子層面,或許即將迎來免疫3.0時代,即計算免疫學的到來,非常令人期待。

ImmuBot:一種基于生物計算引擎才能實現的全新藥物平臺

百圖生科是中國首家生物計算引擎驅動的創新藥物研發平臺,由百度創始人李彥宏于2020年創立。

自成立以來,百圖生科一直致力于結合前沿AI和生物技術,構建高通量干濕閉環的生物計算引擎,建模蛋白質、免疫細胞、免疫系統的復雜規律。得益于生物計算引擎,ImmuBot具備四大功能特點:

特點一是彈頭高性能?；谌斯ぶ悄艿膹姶竽芰?ImmuBot為每一個靶點配備了恰當親和力、精準定表位、精準功能激發的高性能彈頭,并可實現相對其他同族蛋白的高特異性設計,從而極大提高有效性和安全性。

特點二是組合多靶向?；谏镉嬎阋娴陌悬c組合挖掘和多彈頭橋接藥物設計,ImmuBot可實現對多個組織特異性靶點、免疫功能靶點的組合靶向,使其具備強大的精準靶向、免疫細胞招募、作用于多個免疫機制、防止耐藥逃逸等功能優勢。

特點三是編程式控制。通過創新蛋白質設計,ImmuBot可以實現對人體微環境、細胞因子等的傳感器感知,實現AND、OR、IF等條件觸發功能,從而實現在特定疾病微環境內激活、針對患者情況選擇性激活、序貫彈頭激活等高級功能,實現對免疫系統的精準重編程。

特點四是構件式組裝。每個ImmuBot均由多個免疫功能彈頭、組織導航彈頭、微環境傳感器、可編程控制器在適合的底座上由生物計算引擎組裝而成,各類構件均可預制、多次復用、快速組裝,不僅確保了單體藥物的最佳性能,而且帶來整體藥物研發10-100倍的效率提升,為針對細分人群、疾病亞型、罕見病的精細化藥物設計帶來新的可能。

突破性藥物研發的百圖之道

ImmuBot作為一種突破性藥物平臺,開發之路充滿坎坷,百圖生科何以有信心實現其成功落地?

據劉維介紹,資產組合、引擎技術、生態平臺是其核心支撐。

基于免疫機器人技術平臺高效研發的特色優勢,百圖生科正在構建一個大型的創新藥物資產組合,包括10余類自主靶點挖掘項目、30余個構件研發項目、10余個自主和合作藥物研發項目。這個大規模資產組合覆蓋了大批腫瘤和自免疾病,特別是中國高發的胃癌、肝癌等臨床需求強烈的病種,也覆蓋了近十種主要的免疫細胞、為每類免疫細胞準備了創新的彈頭。

隨著大批構件項目的研發推進,未來公司會自主或與合作伙伴聯合,高效地推出更多的藥物管線。目前,公司已在10余個項目上取得HIT、LEAD等進展,預計明年將實現首批ImmuBot項目進入全球臨床。

大規模資產組合背后,是AI大模型驅動的高通量干濕閉環生物計算引擎。

這一引擎通過一系列底層技術創新的“大科學裝置”,包括:萬億關系的多組學免疫圖譜、千億參數的蛋白質/免疫計算大模型、億級數據生產量的高通量免疫模擬實驗系統等關鍵技術,形成了高效的干濕閉環,才能將解碼復雜免疫系統、de novo設計全新的蛋白質藥物變為可能。

為了加速ImmuBot的開發,百圖生科還構建了“卓越計劃”開放平臺,與前沿生物技術專家、藥物開發專家和臨床專家等卓越開發者伙伴攜手合作,發揮各自優勢,聯合開發更多疾病領域、更多調控機理的免疫機器人藥物。目前,已有30余個靶點挖掘、藥物設計領域的卓越開發者項目進行中。

正如劉維所介紹:“百圖生科所開發的免疫機器人藥物,是高度復雜的創新蛋白質,大多在自然界中并不存在。由于不能依賴生物篩選的基礎,其潛在設計空間趨于無限大,為設計帶來了極大的挑戰。

但生物計算的高效de novo設計能力,可以在超大算力的加持下,迅速對大量候選蛋白質的各功能指標、可開發性指標等維度進行評估,再通過高通量實驗體系高速驗證迭代收斂,使de novo設計成為可能?！?/p>

用生物計算,做First-in-class藥物,是AI藥物設計的最高理想。探索之路剛剛起步,未知世界仍然寬廣,但ImmuBot正在為人類健康帶來新的希望。