本文來自微信公眾號： 菠蘿因子（ID：checkpoint_1） ，作者：80后菠蘿博士，題圖來自：視覺中國

起死回生的晚期患者

30多歲的阿峰，他和老婆倆人都是河北縣城的醫生。本來家庭幸福，兒子也很可愛，但誰也想不到，年輕醫生自己也得了癌癥。2018年，阿峰突然被診斷晚期肺癌，癌細胞已經廣泛轉移，不僅雙肺都有腫瘤，而且淋巴結和腦部也都出現了轉移灶。情況看起來很糟糕，從以往經驗來看，這樣的晚期肺癌能活過5年的人不超過10%。

年輕人的癌細胞往往生長特別迅速。確診后僅僅4個月，阿峰有一天突然倒在地上，不省人事。去醫院發現腦內出現了積水，阿峰時而昏迷，時而清醒，醫生幾乎一籌莫展，下了病危通知書。外科醫生說可以考慮手術，但風險巨大，很可能再也醒不過來。做手術可能死，不做手術肯定死。兩個選擇擺在家屬面前，都很糟糕。

就在這個時候，突然峰回路轉： 阿峰的基因檢測結果出來了，他是ALK陽性！

這類肺癌患者算是最幸運的一群人，因為他們有對應的靶向藥可以用。

阿峰的家人果斷放棄手術，選擇了二代ALK靶向藥。短短五天后，阿峰就醒了過來。連續服藥大半年以后，他肺部和腦部的病灶都幾乎全部消失了。他看起來就和正常人一樣，又返回了醫院工作，加入了疫情防控的前線。

給大家講這個故事，是因為經常有人問我：“菠蘿，得了晚期癌癥，是不是肯定活不了多久了？”

阿峰的故事告訴我們，當然不是。

我經常說， 大家一定要明白，癌癥不是一種病，而是成百上千種病的集合 。隨著科學技術的發展，有些癌癥，即使到了晚期，也有可能被新藥長期控制，成為慢性病。

肺癌，尤其是非小細胞肺癌，就是一個最典型的例子。

晚期非小細胞肺癌，以往五年生存率只有4%左右，確實非常兇險。但最近10來年，科學飛速發展，伴隨著多個靶向藥，免疫藥的橫空出世，徹底改變了這類患者的命運，長期帶癌生存的晚期患者已經越來越多。

肺癌的治療已經進入了精準醫療和個性化治療階段。 醫生不再是簡單粗暴地使用手術+化療+放療這三板斧，而是根據不同患者情況，選擇不同的最佳治療方案。

如果診斷肺癌，大家首先需要做的第一件事，就是知道自己屬于哪一種亞型。比如，是小細胞肺癌，還是非小細胞肺癌？如果是非小細胞肺癌，是腺癌，還是鱗癌？是EGFR基因突變，還是ALK基因融合突變？

2018年的一項研究表明，即使是癌細胞已經轉移的晚期患者，如果攜帶ALK融合突變，并且能正確輪換使用靶向藥，他們平均生存時間已經接近7年！

注意，這是平均時間。事實上，一部分患者已經可以帶瘤生存10年以上。

ALK融合突變肺癌

得肺癌當然是不幸的，但如果是ALK突變亞型，算是不幸中的萬幸。

ALK突變，有個外號叫“鉆石突變”。 有兩層含義，一方面是因為它在肺癌中比例相對低，另一方面，就是針對ALK的靶向藥對這類突變患者的效果好，不僅生存期顯著延長，而且生活質量也比較高。

中國肺癌最主要的一大類，就是肺腺癌。而中國肺腺癌中，整體上3%~7%屬于ALK融合突變。

值得注意的是，在特定患者群體中這個比例顯著更高，比如年輕患者、女性患者、和不吸煙的患者。前面的阿峰，就是一個不吸煙的年輕患者。

怎么知道自己是不是屬于ALK融合突變亞型呢？

簡單的說，主要是靠各種ALK相關的檢測。

目前檢測肺癌ALK基因的常見方法有好幾種，包括二代測序 （NGS） 、PCR、IHC、FISH等。一般來說，醫生會根據自己的經驗，選擇其中1~2種檢測方式。如果晚期患者確定是ALK融合突變，那么治療的首選就不是化療，而是ALK靶向藥物。

值得注意的是，有時候第一次檢測結果是陰性，醫生可能會讓患者換種方法再檢測一次。這背后的邏輯是因為任何技術都有“假陰性”的可能。如果因為技術原因或者偶然因素出現一次漏檢，而導致沒有用上合適的靶向藥，對患者影響很大。

尤其是對更可能攜帶ALK突變的患者，比如年輕、女性、不吸煙的患者，如果并沒有發現別的突變 （比如EGFR或者ROS1） ，那么多用一種技術來確定到底有沒有ALK突變，是有意義的。

中國已經有多個ALK靶向藥上市。它們的效果有時堪稱神奇，我親眼見過已經咳血的晚期患者，在用藥短短兩天后，癥狀就明顯緩解。

那么ALK靶向藥的起效機制是什么呢？

通過有效地阻止ALK突變癌細胞的生長信號，它能真正地“餓死癌細胞”。

ALK基因的融合突變，會在細胞內持續傳遞生長信號，推動癌細胞的快速分裂。而ALK靶向藥物，就像干擾器，專門打斷這種生長信號。沒了生長信號，癌細胞就徹底蔫了。

最早上市的一代靶向藥叫克唑替尼。它的效果不錯，70%以上攜帶ALK突變的患者腫瘤都顯著縮小，遠好于化療。但和別的靶向藥一樣，克唑替尼面臨耐藥性問題，平均使用1年左右會出現。

尤其麻煩的是腦轉移。ALK突變肺癌特別容易發生腦轉移，而研究發現，超過50%的患者都是因為腦轉移，而不得不停止使用克唑替尼。這一部分原因，是克唑替尼藥物進入腦部的能力有限，無法很有效地抑制腫瘤。

最近看到另一個年輕女孩的故事，也是最開始用克唑替尼效果很好，連續用了五年。但最終還是出現了耐藥，發生了腦轉移。

為了解決耐藥的問題，科學家開發了多個二代ALK靶向藥物。在中國已經上市包括阿來替尼、塞瑞替尼、恩莎替尼等。

這些藥物比起克唑替尼有了進一步的優化。它們不僅可以用于二線治療，讓很多對克唑替尼耐藥患者的腫瘤再次得到控制，也越來越多被直接用于一線治療，也就是用于新發的患者，目標是延遲耐藥的發生，產生更持續的效果。

比如在著名的代號為ALEX的大型臨床試驗中，300多位剛診斷的ALK基因融合晚期肺癌患者，50%用一代的克唑替尼，50%用二代的阿來替尼。

結果顯示，使用二代靶向藥阿來替尼的患者，高達83%腫瘤都顯著縮小。長期追蹤發現，這些患者中位無進展生存時間高達34.8個月，接近3年！五年生存率也達到了62.5%，也就是說62.5%的晚期肺癌患者，5年后都還活著。這是非常讓人振奮的數據。

很關鍵的，是它對腦轉移也有不錯的效果。

最開始故事中的阿峰，就是肺癌腦轉移后昏迷，然后直接用了二代ALK靶向藥。用上新藥后，僅僅五天，就從昏迷中醒了過來，各種癥狀也有明顯好轉。

正因為這些數據，現在的治療指南中，都已經把二代靶向藥作為一線治療的重要選擇，甚至是優先選擇。尤其是對于腦轉移患者，由于二代藥物入腦能力更強，或許直接使用是更好的選擇。

當然，臨床決策很復雜，不僅有科學，還要考慮經濟等諸多問題。具體怎么選，請大家和主治醫生多商量。

ALK靶向藥不僅有一代和二代，還有三代和四代，未來應該都會在中國上市。在科學指導下，這些靶向藥的輪換使用，有望讓患者生存期越來越長。

還值得一提的是，以前ALK靶向藥很貴，但現在包括克唑替尼、阿來替尼在內的多個ALK靶向藥都已經被納入了醫保，顯著降低了患者的經濟負擔。2021年醫保續約談判正在進行，希望它們能順利續約。

癌癥變成慢性病

ALK靶向藥的故事只是一個縮影。

除了ALK靶向藥，還有針對其它基因突變的EGFR靶向藥、RET靶向藥、MET靶向藥、KRAS靶向藥等等。

對于不適合靶向療法的患者，也不要絕望，因為還有免疫療法。 尤其是PD-1/PD-L1抑制劑，給晚期肺癌患者帶來了新的機會。特別有意思的是，適合免疫療法的患者，正巧是以前不適合靶向藥的那群人，包括很多抽煙的肺癌患者。上帝關上一扇門的同時，還是打開了一扇窗。

可以放心地說，越來越多晚期肺癌，已經成了一個慢性病。現在病人的關注焦點，已經從“活下去”，變成了“活得好”。

當一個藥需要用好多年的時候，我們對它又提出了更高的要求。我們希望藥物的副作用比較可控，不要影響正常生活。比如，不要影響免疫系統，增加感染風險，也不要影響其它慢性病藥物的使用，等等。

還是拿ALK藥物做例子。現在上市的靶向藥有好幾個，在選擇的時候，除了價格和療效，藥物-藥物相互作用也會是一個很重要的考慮。

比如，有的患者本身就有高血壓、糖尿病、癲癇、肝病等問題，需要長期服藥，自然不希望用了抗癌藥，就不能用其它藥了。在這一點上，新一代ALK藥物，比如阿來替尼，比起一代藥物有了明顯的改善。越來越多慢性病患者能順利地同時用藥。

總而言之，大家如果需要服用別的藥物，一定要第一時間告訴醫生。這會直接影響你的最佳選擇。

肺癌依然是中國的第一大癌癥類型，但已經不再等于絕癥。通過精準醫療，通過科學的藥物輪換，越來越多患者會實現帶瘤生存。高質量地活過3年，5年，甚至10年，并不是白日做夢。

希望大家一起努力，把更多癌癥變成慢性病。

致敬生命！

*本文旨在科普癌癥及新藥背后的科學，不是藥物宣傳資料，更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導，請前往正規醫院就診。

參考文獻：

1. Targeting brain metastases inALK-rearranged non-small-cell lung cancer. Lancet Oncol 2015;16:e510–21.

2. Overall and intracranial (IC) effi cacyresults and time to symptom deterioration in PROFILE 2014: 1st line crizotinibvs. pemetrexed-platinum chemotherapy (PPC) in patients (PTS) with advanced ALK-positivenon-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC). Ann Oncol 2014; 25 (suppl 4):iv426–70

3. Targeting ALK: Precision Medicine Takes onDrug Resistance. Cancer Discovery. 2017 Feb;7(2):137-155.

4. Alectinib versus Crizotinib in UntreatedALK-Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2017; 377:829-838

5. Ceritinib in ALK-rearranged non-small-celllung cancer. N Engl J Med. 2014;370(13):1189-1197.

本文來自微信公眾號： 菠蘿因子（ID：checkpoint_1） ，作者：80 后菠蘿博士